チェーザレ・ボルジアはすでにローマを手中にしており、エツィオ1人が戦うにはあまりにも強大である。1人では勝てないと感じたエツィオはアサシンギルドを組織し、ローマ市民をアサシンの弟子としてスカウトし、ともに戦ってもらうことを決意する。アサシンの弟子をとり、ともに戦うための方法は以下のとおりだ。
ボルジア家に支配されたローマは、かつての活気を失い、多くの店舗が暖簾を下ろしたままとなっている。鍛冶屋や銀行といった店舗が使えないままでは、エツィオの戦いが不利なままだ。ボルジア家の支配の象徴である「塔」を破壊し、ローマに在りし日の輝きを取りもどすのだ。